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        專家訪談 | 董強教授:動脈粥樣硬化卒中抗血小板治療的探索(GISAA研究)
        作者:      2019年08月09日

        20194月召開的中國腦血管病大會上,一項關于銀杏內酯注射液治療大動脈粥樣硬化性腦卒中的臨床研究(GISAA)公布了初步結果,神經時訊就此項研究的相關問題采訪了主要研究者、復旦大學附屬華山醫院神經內科主任董強教授,針對金閣萊銀杏內酯注射液,他從產品療效、產品安全性、產品用藥觀念等多方面引證,讓銀杏內酯注射液是更強更多途徑的抗血小板藥物得到很好的解釋,媒體對此進行了采訪報道。

        原文鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/a8K2rptYl5nTdLDWMdaDlw

        中國是卒中負擔大國,缺血性腦卒中依舊是中國主要的公共衛生問題??寡“逅幬锸羌毙匀毖宰渲兄委煹幕?,但常用抗血小板聚集藥物存在著明顯的抵抗現象,影響臨床結局,因此尋找有效藥物依然是治療的關鍵環節。在2019年4月召開的中國腦血管病大會上,一項關于銀杏內酯注射液治療大動脈粥樣硬化性腦卒中的臨床研究(GISAA)公布了初步結果,神經時訊就此項研究的相關問題采訪了主要研究者、復旦大學附屬華山醫院神經內科主任董強教授。


        (董強教授訪談視頻鏈接)https://v.qq.com/x/page/z089302gbg2.html


        神經時訊:GISAA的研究背景是怎樣的?您是基于怎樣的考慮來設計研究方案的?

        董強教授:中國卒中的年齡標化發病率全球最高,其中缺血性腦卒中的患病率和發病率分別占77.8%69.6%,在各類卒中中均最高。世界上缺血性腦卒中的復發率大概在5%左右,但我國普遍在13%~16%以上,所以我國缺血性腦卒中患者的復發率遠遠高于世界平均水平。


        缺血性卒中在一般治療的基礎上,國際指南推薦的基本治療是抗血小板、降壓和他汀的治療。國內外研究提示,相較于傳統的抗血小板治療,更強更有效的抗血小板治療將帶來更多的臨床獲益。


        有別于其他的急性期研究,GISAA研究選擇了發病72小時內、NIHSS評分>3分且≤25的患者,屬于臨床上有實際治療需要的致殘性卒中的患者。為考量一般的藥物治療和基本治療之間的差異,選擇了大動脈粥樣硬化性卒中的患者。臨床上推測這些患者的復發率更高,因此需要用更強的抗血小板治療。


        此外,國內外研究提示,與對抗血小板藥物有抵抗的患者相比,進行足量有效的抗血小板治療的患者,神經功能的惡化要少,腦梗死的體積會減少。


        GISAA
        研究選擇了新一代的創新藥——銀杏內酯注射液。主要基于以下考量:(1)目前的抗血小板藥物基本都是口服劑型,而具有明確靶點、能夠靜脈給藥的抗血小板藥物雖然有,但缺少神經內科的適應癥;(2)如果我們在治療中兼顧到更多靶點,可能會帶來更好的抗血小板效應。


        基于以上這些考慮,我們設計了GISAA的研究方案。受試者在接受指南標準治療的基礎上,以阿司匹林為抗血小板基礎用藥,一組疊加銀杏內酯注射液,另一組加安慰劑空白對照,在第28天評估兩組患者的臨床結局、終點事件以及相應的神經功能缺損情況,這是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的RCT研究。

        02

        神經時訊:GISAA研究中所用的銀杏內酯注射液在缺血性腦卒中的治療方面有著怎樣的優勢?

        董強教授:目前急性缺血性腦卒中的急性期抗血小板藥物是口服的阿司匹林和氯吡格雷,以及阿司匹林和潘生丁的復合制劑,但后者在中國沒有廣泛應用。前2種藥物分別作用于TXA2受體、ADP受體。


        然而,在治療過程中,患者對藥物的反應性受到很多因素的影響。抗血小板藥物抵抗包括實驗室抵抗和臨床上的抵抗。藥物對血小板聚集能力的改變在實驗室中不敏感,稱之為實驗室抵抗?;颊叻脴藴士寡“逅幬锏耐瑫r仍然發生事件,稱之為臨床上的抵抗。


        亞洲人群中氯吡格雷及阿司匹林實驗室抵抗的發生率很高,尤其是氯吡格雷活性代謝物濃度受肝酶等位基因影響,而亞洲人群中存在著高比例的慢代謝或無反應性基因的個體,這種基因差異影響了氯吡格雷的活性作用。


        2016
        年中國的CHANCE研究在阿司匹林的基礎上疊加了氯吡格雷進行治療,發現與單獨使用阿司匹林相比,兩種藥物的聯合治療在急性期可以減少32%的終點事件,因此證明更強的、更多途徑的抗血小板治療帶來了更好的效果。然而,該研究進一步的分層分析發現,入組的中國人群中,影響氯吡格雷代謝的無功能基因攜帶者比例非常高,這部分患者由于臨床上的抵抗,雙抗的優勢無存。所以我們需要去尋找能夠更快進入到體內且跟現在基因背景異常的病人不相關的抗血小板制劑。


        銀杏內酯注射液不同于其他的銀杏葉制劑。它的成分明確,52%的銀杏內酯ABCJ48%的白果內酯組成,有效藥物成分高達99%以上。人體內藥代動力學數據良好。


        20
        世紀70年代,就發現PAF靶點是血小板聚集通路中目前已知的最前端靶點,PAF途徑是獨立于TXA2ADP的誘導血小板聚集的第三條途徑。


        銀杏內酯注射液的有效成分中,銀杏內酯ABC51%,是天然的PAF拮抗劑,白果內酯占48%,具有保護神經血管單元的作用,并且能夠在保護的基礎上增強銀杏內酯ABC的抗血小板活性。


        GISAA
        研究選擇銀杏內酯注射液也是為臨床上未來能夠使用更強更多途徑的抗血小板藥物提供依據。

        03

        神經時訊:GISAA研究已經完成二級揭盲,是否取得了預期的良好結果?

        董強教授:GISAA2016年啟動,歷時3年,共有61家中心參與研究,入組了949例受試者。我們很高興研究取得了預期的目的,銀杏內酯注射液能夠有效改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損的程度,第14NIHSS評分組間對比有非常顯著性差異,并且在第28天仍能看到這種顯著性差異。第28天的臨床結局mRS2的患者的比例,組間有顯著性差異。對終點事件死亡/復發,有明顯的改善趨勢,在第28天,試驗組發生0例,而對照組死亡/復發5例。


        分層分析發現,銀杏內酯注射液對患者早期神經功能缺損程度的改善,尤其發病24小時內的患者、NIHSS評分≥8的中重度缺血性腦卒中患者、以及腦動脈粥樣硬化狹窄程度<50%的患者,較對照組具有顯著性差異。


        研究結果表明越早應用的患者臨床療效越好;越重的患者臨床療效越好;只要具有動脈狹窄的患者,臨床療效也越好。尤其是神經功能缺損的程度、臨床結局評價也呈現了與分層分析一致的結果,對臨床終點事件也呈現明顯的改善趨勢。這意味著在指南標準治療的基礎上,仍然見到了顯著性差異。

        04

        神經時訊:對于缺血性腦卒中的分期應該如何理解?

        董強教授:很多事情都可以有所謂的急性期、慢性期、恢復期或者康復期,實際上這都是按照時間來界定的。但是,對于臨床醫生來講,急性期到恢復期是指患者的生命體征從不平穩到平穩的變化過程。


        患者的生命體征情況平穩了,即進入恢復期。舉例來說,如果患者在第三天生命體征情況穩定,則意味著他在第三天時就進入了恢復期;有些臨床上輕型卒中的患者可能24小時后病情就趨于平穩了,就進入了恢復期。

        所以,急性期和恢復期的時間劃分并不是一成不變的,臨床醫生應該根據患者病情程度的動態變化而定,而不是呆板的按照時間來處理。

        05

        神經時訊:GISAA入組的受試者是發病72小時內的患者,結合腦卒中的分期又有怎樣的意義呢?

        董強教授:GISAA研究納入發病72小時以內的患者,意味著這部分患者在急性期的生理變化趨向于一致,在第72小時,一般損傷的患者基本上是趨向于平穩的,從而避免了研究對象的異質性。在這些患者中,我們可以進一步進行分層分析。


        研究結果表明,銀杏內酯注射液應該早期應用,尤其是對發病24小時內的患者效果更加顯著。將銀杏內酯注射液早期應用在合適的患者身上,將會給他們帶來更大的獲益。


        董強 教授

        復旦大學附屬華山醫院神經內科主任, 教授、博導,中華醫學會神經病學分會副主任委員,中國卒中學會副會長,上海市神經系統疾病臨床醫學中心主任,上海市醫師協會神經內科醫師分會會長,上海市神經內科質控中心主任。


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